特征

异丙酚的简要历史，并将Remimazolam引入潜在的继承人明显

2月8日，2021年
由Paul Azzopardi，MSC，DDS

异丙酚（2,6-二异丙基苯酚）是一种静脉镇静催眠药，常用于全身麻醉的静脉诱导和维持。¹它起效快，即使在多次大剂量或持续输注后也能迅速恢复，并具有止吐作用，可降低术后恶心和呕吐的发生率。¹这些益处有助于异丙酚成为医院和诊所的最常见的IV诱导剂，提供动态麻醉，在几乎每个现代全面麻醉中都用作IV诱导剂。¹

异丙酚作用于GABAa受体，通过超极化和抑制动作电位的产生，增强其对突触后神经元的神经抑制作用。^2,3GABAA受体也由挥发性麻醉剂具有增强，并且是巴比妥酸盐，苯二氮藻，神经硬化，非苯并二氮杂卓（Z-药物），咪唑（戊腈），抗惊厥药和乙醇的受体靶标。^3.根据药物和剂量，不同GABA受体亚型的增强产生镇静、抗焦虑、抗惊厥、健忘、催眠和/或兴奋作用。¹

首次报道1973年，Proofol是约翰（IAIN）格伦，兽医选择后的代理人
在英格兰柴郡撰写帝国化学工业（ICI，现在Astrazeneca）的麻醉师筛选了大量的烷基取代的苯酚化合物，以优于止动性和Methohexital，自1934年和1956年以来一直使用的巴比妥酸盐IV麻醉剂，分别。^1,4-6纯的异丙酚是室温下的黄油。容易溶解在有机溶剂中，异丙酚在水中的溶解度不良（150mcg / L）需要使用载体载体，使IV注射适合产生全身麻醉剂的剂量。^7,81981年，持续四年的异丙酚临床试验因类过敏反应而停止。9尽管ICI希望停止异丙酚的研发，但其发现者约翰·格伦怀疑，不良反应不是由药物异丙酚引起的，而是由载体克瑞莫霍尔，它是由聚乙氧基蓖麻油制成的。^9.他开始研究其他合适的车辆载体，经过几年的研究，并改善脂乳液技术，产生了目前的异丙酚致癌乳液。该脂质乳液由大豆油，蛋黄卵磷脂和水中的甘油组成。^7,10临床试验开始于1983年，^5.这些临床试验的成功结果导致1986年英国和新西兰、1989年美国和1993年加拿大批准了地普利凡（异丙酚）。^5,6,11

脂肪乳剂由0.15-0.3μm的大豆油滴组成，提供了高浓度异丙酚存在的脂质环境。大豆油滴在水中，否则会凝聚成更大的油滴，最终分离成水相和油相，蛋黄卵磷脂使其稳定，从而将净负电荷传递到油滴表面，形成稳定数年的乳液。^5,6这是散射可见光的这些油滴，使得异丙酚宏观乳液其白色外观。^12.

虽然这种异丙酚乳液作为IV一般麻醉剂的异常成功，但它确实具有一些缺点，即通过改变乳液的成分来改善一些认为可以改善。这些患者在10-30％的患者中含有疼痛，^13,14营养浓度乳液中细菌生长潜力的担忧。^5,15,16.Zeneca Pharmaceuticals（现在Astrazeneca）在1996年增加了EDTA至丙糊醇乳液，以抑制术后几种术后感染术后抑制细菌生长。虽然对这些感染的研究发现，术后感染的可能来源是由贫差（非无菌）处理技术引起的异丙酚的外本污染。^5,15.许多尝试在减少豆油（Lipuro和Aquafol）的替代品时进行了许多尝试，并通过产生水溶性前药（Luffa）来消除乳液的需要。^17,18这些尝试在很大程度上是不成功的，对现有的制剂没有明确的临床益处，通常具有劣质药代动力学。^18-22

自推出以来，异丙酚大乳剂配方（存在多个仿制药版本）一直保持其作为绝大多数医院和院外全身麻醉药的首选静脉麻醉剂的地位。约翰·格伦（John Glen）在经历了最初克莫霍EL乳剂的挫折后，获得了美国食品和药物管理局（FDA）对异丙酚的批准，并通过创建靶控输注泵，继续研究和提高异丙酚长期维持全身麻醉的能力。2018年，他获得了Lasker奖（对医学科学的重大贡献），以表彰他发现并开发了异丙酚，这对麻醉学领域产生了深远影响，并使接受需要镇静或全身麻醉的大范围医疗治疗的患者受益匪浅。^1,23

2007年，报告揭示了IV麻醉剂CNS7056正在进行临床试验。^24.由Acacia Pharma（英国剑桥）生产的ByFavo（remimazolam）最近完成了三期临床试验，并于2020年7月被FDA批准用于诱导和维持程序性镇静。^25,26由于其组织酯酶的代谢，这种苯并二氮杂脂蛋白具有快速发作和快速恢复，类似于雷芬丹内尼尼。这种迅速代谢的苯并二氮杂卓的药代动力学性质似乎非常适合于恭维或挑战类别植物镇静环境中的丙酚的优势，并且还可以证明IV诱导和维持全身麻醉的有用药剂。^3,25自一些34年前引入异丙酚乳液以来，Remimazolam似乎是最有希望的短代理IV麻醉剂。The recent addition of this novel benzodiazepine to the anesthesiologist’s armamentarium will definitely make for an exciting decade in anesthesiology as its utility as a general anesthetic adjunct or induction/maintenance agent are studied, and additional ongoing phase III clinical trials to expand its approved uses are completed.^27.

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