阿片类药物危机和牙科:治疗急性术后牙痛的替代方案

抽象的
在当前阿片类药物危机的未来发展轨迹中，牙科行业是一个重要的参与者。正确的临床判断和坚持疼痛管理的循证原则是必不可少的。本报告的目的是回顾阿片类药物危机的现状，并提出基于证据的牙科急性疼痛管理策略。

当前阿片类药物危机
在北美和安大略省，用阿片类药物治疗急性和慢性疼痛是一种常见做法。^1－3事实上，加拿大人是世界上人均处方类阿片类药物使用者第二多的国家。⁴加拿大的阿片类药物危机是一个重大的公共健康问题，这是由于广泛使用处方阿片类药物治疗非癌症疼痛造成的。^5、6在安大略省，八分之一的病人接受阿片类药物治疗以控制疼痛。¹阿片类药物使用率的提高与不良事件的增加密切相关，包括机动车事故、阿片类药物使用障碍的发展、抑郁、阿片类药物过量和死亡。^7-102000年至2015年期间，安大略省与类阿片有关的死亡率增加了两倍。2015年，安大略省每133例死亡中就有1例与阿片类药物有关，这一负担在15至24岁的年轻人中最重，每6例死亡中就有1例与阿片类药物有关。¹¹2016年，三分之一的阿片类相关死亡发生在持有有效阿片类处方的人群中，75%以上的阿片类相关死亡病例在过去三年内配药。¹²因此，处方阿片类药物是导致北美阿片类药物危机的重要因素。

健康素质安大略（HQO）报告相比其他医护专业人员当牙医规定安省所有的阿片类药物的16.6％。²在安大略省，仅次于家庭医生，牙医是阿片类药物处方的第二大群体。²近75%的牙医的类阿片处方是新开的，其中包括在过去六个月内没有开过类阿片处方或首次接触类阿片的个人。已经证明，牙医是阿片类药物初次接触的重要来源。¹³2016年，氢吗啡酮占牙医开出的阿片类药物新开处方的0.7%，曲马多占牙医开出的阿片类药物新开处方的3.2%。诸如泰诺3之类的可待因联合处方在所有新发病例中占80%，这一趋势仍在持续。²这是令人担忧的，因为阿片类药物使用障碍往往发生于初次接触处方阿片类药物。^5、14事实上，12年级之前的处方阿片类药物使用已经被证明可以显著预测高中之后阿片类药物的滥用。¹⁵显然，牙科专业人员在持续的阿片类药物危机中发挥着重要作用，实践基于证据的疼痛管理策略可以积极影响这一危机的未来轨迹。

一些政策和立法已经在医疗保健行业已经实现在打击鸦片危机的努力。该麻醉安全意识法案（NSAA）是在2011年实施，概括的某些要求访问监控药物时，病人，处方和饮水机必须按照省级立法。甲监测药物被认为是受控药物和物质法案（CDSA）和CDSA未列出的其他阿片样物质药物，如曲马多和他喷他多的含产品下的受控物质。该法的目的是减少滥用，误用，和监控药物的转移通过促进适当的处方和配药的做法。¹⁶2016年，《保护我们的社区法》在省级实施，规定建立芬太尼贴片交换系统。为了让配药者再发放一份芬太尼贴剂给病人，以前使用过的贴剂必须退回。¹⁷此外，麻醉监测系统（NMS）是一个中央数据库，以审查配药和社区卫生保健部门的分配活动。该系统包含将每个分配记录是由药房提交NMS时间进行实时药物利用评价（DUR）。如果检测到诸如双刮除或多重用药的问题，网管系统将实时通知药房处方被分配。这些保障措施表明越来越多的努力来解决所有医疗专业阿片危机。在牙科，完善处方行为可以帮助打击鸦片危机这一总体努力。

牙科急性疼痛
背景
在20世纪70年代，Steve Cooper和William Beaver开发并验证了第三颗磨牙移除模型，比较了不同口服止痛药和安慰剂对照组的疗效。¹⁸第三磨牙拔除模型有效地研究了疼痛的主观体验。第三颗磨牙拔除是一种常见的手术程序，对大多数患者来说，会造成类似的外科创伤，使疼痛相对普遍存在。这使得样本量很大，同时最大限度地减少每个患者所经历的疼痛的个体差异。手术通常在患者嘴的左右两侧进行，允许使用裂嘴设计来进一步减少主观疼痛体验。此外，第三颗臼齿的去除是在年轻的健康成年人中进行的，这有助于排除实验设置中的几个混杂变量。在他们的标志性研究中，Cooper和Beaver证明了布洛芬(400mg)比可待因(60mg)、阿司匹林(650mg)或两者联合使用更有效临床试验一直表明，非甾体抗炎药(NSAIDs)作为唯一的药物，在治疗术后牙痛方面是有效的。^{19日至22日}Moore等(2018)证实，600mg布洛芬治疗后疼痛缓解的患者比例最高，其次是400mg布洛芬联合1000mg对乙酰氨基酚。²³了解文献中的相关发现、一般处方原则和治疗算法或指南将帮助临床医生做出知情的疼痛管理决定。

一般原则
对于适当的疼痛处理，必须遵循一般原则。慎用无适应症的药物。临床医生必须平衡利益和风险，只有在平衡有利时才继续。此外，所有药物都有可能引起药物相互作用和药物不良反应。疼痛管理的第一选择应该包括非药物方法。如果可能，应直接消除疼痛的根源。在牙科实践中，这包括根管治疗、拔牙或切开引流。止痛药有助于减轻疼痛，但不能消除疼痛。对于术后急性牙痛，镇痛药的使用应根据患者的病史和疼痛程度进行个性化。开处方时需要考虑的其他因素包括过敏、不耐受或先前的药物不良反应、怀孕和哺乳，以及肝肾功能。 Dentists should avoid prolonged use of any analgesic agent. The duration of post-operative dental pain is typically limited to three to five days.

急性牙痛的处理
一种算法已经建立，以锻炼最佳处方实践。²⁴对于急性牙痛的治疗，阿片类药物被视为继醋氨酚和非甾体抗炎药之后的第三线治疗，只有在非阿片类药物的剂量达到最大值后，临床医生才应考虑使用。

对乙酰氨基酚是首选药物，应该始终从风险-效益的角度考虑，特别是当疼痛严重程度预计是轻至中度时。初步考虑使用成人剂量的醋氨酚(表1；500- 1000mg q4h，最大4g/天)。如果确定1,000mg对乙酰氨基酚不足以有效镇痛，且患者无非甾体抗炎药禁忌症(表2)，下一步是推荐非甾体抗炎药(布洛芬200-400mg, q4-6h，根据疼痛需要)。然而，如果患者有非甾体抗炎药禁忌症(表2)，可在醋氨酚中加入可待因。如果疼痛仍然严重，并且在最初的非甾体抗炎药处方后需要更多的镇痛，则会开出最大剂量的非甾体抗炎药(布洛芬600mg)，或者考虑1000 mg对乙酰氨基酚和400mg布洛芬的组合。^25日,26日或者，也可以考虑向NSAID或对乙酰氨基酚中添加阿片类药物（30-60mg可待因或5-10mg羟考酮组合）。临床医生必须优化剂量和频率，以确认在添加阿片类药物之前，依从性不是疼痛缓解不足的根本原因。

表1

表2

如果临床医生根据手术的性质或患者的疼痛阈值在手术前预计到严重的术后疼痛，则可能需要术前剂量、负荷剂量或24小时内给药。术前服用非甾体抗炎药已被证实可以减少术后急性牙痛的严重程度和发作。²⁷然而，负荷剂量通常是最好的，因为术前最好避免出血的担忧。²⁴加载剂量就是在手术后立即服用两片，然后根据疼痛需要每4-6小时服用一片。目的是在局部麻醉消散之前达到稳定的非甾体抗炎药水平。一种替代的给药方案是在最初的一到三天内24小时不间断地给药，这有助于在疼痛发作前控制疼痛。长期局部麻醉，如0.5%布比卡因，可在手术结束时使用，以延长术后镇痛时间。²⁸这种做法的结果对于术后阿片类药物需求减少。²⁹在每个临床场景中都需要进行临床判断，以确定术前剂量、负荷剂量或24小时非甾体抗炎药方案是否合适。

有不同的原因，一个人可能会体验到镇痛药后的疼痛缓解。这可能是有效的药物和负责减轻疼痛。然而，给药和疼痛消散之间的时间关系可能会让患者有理由相信药物是有效的，而实际上，疼痛在没有任何止痛药的情况下就会减轻。另一个减轻疼痛的原因是安慰剂效应，即不存在药理作用。这纯粹是减轻疼痛的心理效应。例如，患者通常认为较贵的药物和处方药物天生就有更大的疗效。临床医生可能会开出400mg的布洛芬，而不是指导患者在非处方药上购买，因为这可能对缓解疼痛有心理上的好处。

对乙酰氨基酚
由于对乙酰氨基酚具有良好的风险-收益特性，它是老年人、成人和儿科患者术后牙痛的首选治疗方案。²⁴对乙酰氨基酚是有效的轻到中度疼痛，提供镇痛和解热特性，没有非甾体抗炎药的胃副作用。²⁴重要的是要告知患者避免其他含有对乙酰氨基酚的制剂，如Midol©或NyQuil©，因为这可能导致意外过量。对乙酰氨基酚毒性已被证明当每日剂量超过4000毫克。³⁰肝毒性也有报道，在发热的儿童患者，由于几次剂量计算错误和随后由父母给药。³¹

大约95%的对乙酰氨基酚脱毒是通过葡萄糖醛酸化和硫酸化完成的，这些代谢物在肾脏中迅速清除(图。1）．在正常情况下，一小部分(5%)的对乙酰氨基酚被细胞色素P450酶(CYP2E1)氧化成n -乙酰基-对苯醌亚胺(NAPQI)，这是对乙酰氨基酚的一种潜在毒性代谢物。这不会导致健康个体的肝毒性，因为NAPQI是由谷胱甘肽结合和灭活的。³²当消耗过量的对乙酰氨基酚时，接合途径（葡萄糖醛酸化、硫酸化、谷胱甘肽化）变得饱和，NAPQI累积，导致严重的肝毒性。^33-35n -乙酰半胱氨酸是对乙酰氨基酚毒性的解毒剂。必须在药物过量出现临床症状之前服用，通常是在服用后的前16小时内。^22日,35要明白，只要正确定量指令由临床医生提供，不良反应的可能性一般较低是很重要的。³⁶

图。1

非甾体抗炎药
非甾体抗炎药抑制血流中环氧合酶-1和环氧合酶-2 (COX-1和COX-2)的作用，减少前列腺素、血栓素和前列环素的产生(图2）．阿司匹林不可逆地乙酰化COX-1和COX-2，导致前列腺素和血栓素A2水平下降。³⁷COX-1是组成型表达，并产生前列腺素，提供胃保护，调节肾血流量，刺激子宫收缩。COX-1还通过产生血栓烷来帮助止血，血栓烷是一种有效的血管收缩剂和血小板聚集的启动剂。COX-2在造成细胞损伤的牙科手术中被诱导，增加了介导疼痛和炎症的前列腺素的产生。

图2

当COX-1和COX-2被阻断时，非甾体抗炎药产生治疗和副作用。与对乙酰氨基酚相比，非甾体抗炎药具有多种药物相互作用，如降低抗高血压药的疗效、与锂和甲氨蝶呤联合使用时的潜在毒性、选择性5-羟色胺再摄取抑制剂（SSRI）和其他抗血小板增加出血，所有这些都需要额外的管理考虑(表3）．非甾体抗炎药具有镇痛、消炎和解热的特性。非甾体抗炎药的副作用和禁忌症列于表2．通过抑制COX-1，前列腺素的细胞保护作用失去，患者更容易出现消化不良，可能导致胃粘膜损伤、出血等严重副作用。事实上，美国有16500人死于非甾体抗炎药引起的胃出血。³⁸此外，血栓素生成减少导致止血功能受损，使患者容易出血增加。有肾脏病史的患者在使用非甾体抗炎药后可能会出现肾脏损害。患者可能有阿司匹林(ASA)过敏，或类似过敏反应，或称为类过敏反应。在这种情况下，花生四烯酸转向白三烯途径，导致支气管痉挛和其他类似过敏反应的症状，可能非常严重，并危及生命(图2). 非甾体抗炎药的副作用通常取决于剂量和持续时间。因此，建议在尽可能短的时间内使用最低有效剂量来消除急性疼痛。³⁹

表3

类阿片
阿片类药物在牙科中的主要适应症是它们的镇痛特性。阿片类药物具有提高疼痛阈值和改变疼痛反应的深刻能力，这两者都有助于令人难以置信的有效镇痛。阿片类药物有可能给患者一种愉悦的感觉，这可能有助于镇痛作用。然而，服用后可能产生许多其他药理作用，包括呼吸抑制、镇静、低血压和高血压、恶心、呕吐、便秘和尿潴留(表2）．耐受性、身体依赖性和成瘾的发展需要特别考虑。耐受性可能会迅速发展，在患者重复服用几周后，需要更高的剂量才能达到同样的镇痛效果。当一个人需要药物来维持正常的体内平衡时，就会产生一种身体依赖状态。停药后出现鼻漏、勃起、腹部绞痛、腹泻、烦躁不安、寒战、出汗过多、血压升高、失眠等戒断症状。研究表明，服用阿片类药物超过7天的患者更有可能产生身体依赖。⁴⁰药物滥用是指出于非医疗原因而不适当使用药物，如果持续下去，可能导致行为和身体依赖。最重要的是，阿片类药物成瘾可能会发展。⁴¹在成瘾中，患者继续渴望阿片类药物，而不管其已知的负面后果和不良影响。临床医生必须意识到表明异常药物相关行为的迹象。对于要求更高剂量、过早要求完全止痛方案、“经常失去药物”和改变分娩途径的患者，应由临床医生密切监测。阿片类药物引起的这些副作用的广泛性和严重性导致了当前的阿片类药物危机。

虽然阿片类镇痛剂不是牙科治疗急性疼痛的一线药物，但在某些情况下，阿片类镇痛剂是必要的。牙科最常用的三种阿片类药物是可待因、羟考酮和氢吗啡酮(表4）．只有当阿片类药物与对乙酰氨基酚或非甾体抗炎药合用时，才应考虑以指定的剂量和间隔开出处方(表4）．当需要阿片类药物时，首先要考虑可待因。通常使用对乙酰氨基酚和可待因混合的配方(表5). 如果可待因被确定为不足，羟考酮是下一个阿片类药物要考虑的。羟考酮与对乙酰氨基酚（Percocet）或ASA（Percodan）合用，被认为比可待因更有效。氢吗啡酮对严重慢性疼痛患者起着重要作用，因此很少用于牙科治疗急性疼痛。由于给药方便，联合用药变得很流行，但并不遵循在给药前最大限度地增加非阿片类药物的基本原则。例如，泰诺4制剂含有300mg对乙酰氨基酚和60mg可待因(表5)，只最大化阿片类药物的剂量，并以次治疗剂量对乙酰氨基酚。

表4

表5

因为它已经成为一个常见的做法，在牙科常规处方阿片类药物组合来管理术后疼痛。安大略皇家牙科医生学院(RCDSO)概述了可能导致阿片类药物过度处方的因素。⁴²牙医可能会出于习惯、方便或单纯缺乏对非阿片类镇痛药疗效的了解而过量开具阿片类药物处方。患者可能会要求或期望牙医给他们开阿片类药物，而且已经有人建议牙医在没有指示的情况下开阿片类药物，希望避免与患者发生冲突。RCDSO概述的过度开药的原因可以通过旨在教育临床医生和患者的措施来避免。RCDSO指出，只有少数最严重的临床病例需要阿片类镇痛。⁴²

阿片类药物管理指南
2015年，RCDSO发布了一份阿片类药物处方指南，概述了牙科疼痛的管理。需要采取循序渐进的步骤，以尽量减少处方阿片类药物滥用。在开阿片类药物处方之前，是否应审慎考虑患者的疼痛是否有充分的记录，是否正在服用阿片类药物，是否可以从他们的病史推断出药物滥用、滥用和/或转移的迹象，并权衡开阿片类药物的好处和风险。⁴²如果阿片样物质要被规定的，即应当被分配在被示出的阿片样物质的片剂的建议的最大数表6．

表6

如果患者在第一次开阿片类药物处方后又抱怨无法控制的疼痛，在增加阿片类药物剂量之前，需要考虑临床重新评估、诊断确认和对阿片类药物有效性的考虑。

如果病人第三次复诊时出现无法控制的疼痛，必须重新评估和确认诊断。此时，可能会开出第三张处方。然而，重要的是要告诉病人，阿片类药物的处方将不再签发。必须利用跨专业合作来充分处理疼痛管理，并防止误用、滥用和/或转移的可能性。

特殊人群
对于所有患者，尤其是需要特别注意的患者群体，个体化药物治疗方案至关重要。对于儿科和老年患者，以及孕妇或哺乳期母亲，通常需要修改规定的剂量和频率。

儿科患者
在儿科，对乙酰氨基酚是首先要考虑的止痛药，剂量为10-15mg/kg q4-6h，最大剂量为75mg/kg。如需进一步止痛，布洛芬可采用液体剂型，2-12岁儿童剂量为10mg/kg q6-8h, 12岁以上儿童剂量为200-400mg /kg q4h，每日最大剂量为1200mg。ASA在儿科患者中是禁忌症，因为它们可能导致Reye 's Syndrome 42 Health Canada和FDA不建议对12岁或更小的患者开阿片类药物处方。

老年病人
65岁以上的加拿大人占患者总数的15%，占处方药物的30%以上。据预测，到2030年，25%的加拿大人将超过65岁。⁴⁴牙科医生必须了解老年患者的药效学和药动学变化，以便提供安全有效的药物治疗疼痛。如果可能，使用非药物措施消除疼痛来源是谨慎的。如果需要药物治疗来缓解疼痛，对乙酰氨基酚是首选止痛剂。与对乙酰氨基酚的药物相互作用相对较小，这在目前可能正在服用多种药物的老年患者中尤为重要。⁴⁴NSAIDs的通过引起胃出血，糜烂和溃疡，所有这些都可能是一生中老年人群威胁胃肠道产生不利影响。当NSAID被指示时，所述剂量和持续时间应该减小。⁴⁴在需要的老年患者胃出血史采取一种NSAID的情况下，临床医师应考虑或者与前列腺素类似物施用NSAID同时如米索前列醇，或处方一个COX-2抑制剂，例如塞来昔布，其具有减少胃肠道反应。阿片类药物被用来作为最后的手段，应该避免老年患者对他们不利的影响更为敏感。阿片类药物的镇痛作用的深度和持续时间在老年患者显著上升。如果阿片样物质被指示时，剂量应在推荐成人剂量的一半定之。⁴⁴

怀孕和哺乳
对于怀孕的病人，第一个建议是在可能的情况下确定并消除疼痛的来源。在怀孕期间，患者的生理变化改变了药物的药代动力学，使一些止痛药比其他更适合开处方。当需要止痛剂时，对乙酰氨基酚是孕期三个学期的首选药物。使用非甾体抗炎药是不太有利的，并且在妊娠晚期是一个禁忌症，因为它会导致出血增加、分娩时间延长和动脉导管过早闭合。非甾体抗炎药可在妊娠早期和中期谨慎使用，尽可能在最短的时间内使用最低的有效剂量。一般来说，怀孕期间应避免使用阿片类药物。⁴⁵然而，如果怀孕患者正在经历中度至重度疼痛，而对乙酰氨基酚无法控制，则可以在妊娠的第2和第3个月短时间内低剂量使用阿片类药物。

在大多数情况下，大多数药物对哺乳婴儿的影响是微不足道的。和怀孕一样，哺乳期的药物选择是对乙酰氨基酚。ASA可能会干扰婴儿的血小板功能，导致出血增加，应避免使用。阿片类药物也应避免，因为它们可能导致哺乳婴儿极度嗜睡。⁴⁵

结论
处方类阿片继续助长持续的类阿片危机。作为阿片类药物的常见处方，牙医有责任帮助防止其转移、误用和滥用。基于循证原则的术后急性牙痛的正确处理至关重要。牙医有责任遵守指导方针和个性化术后镇痛护理，同时认识到每一种阿片类药物处方都有深远的影响，影响阿片类药物流行的当前和未来前景。

口腔健康欢迎这篇原创文章。

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关于作者

安德鲁·隆巴迪先生是牙科多伦多大学学院，一个三年级学生的牙齿。

Sarah Lam女士是多伦多大学牙科学院的牙科三年级学生。

Aviv Ouanounou博士是多伦多大学牙科学院药理学和预防牙科的助理教授，也是诊所的临床讲师和治疗计划协调员。Ouanounou博士是收件人的2014 - 2015年著名的布鲁斯·霍德博士硕士教师优秀教学奖,2018 - 2019年的一部关于木材牙科教育卓越奖Ouanounou博士是一位国际学院的牙医,牙医和美国大学的皮埃尔Fouchard学院。他是美国疼痛管理学会和美国临床药理学学院的成员。Aviv Ouanounou博士是这篇文章的通讯作者，可以联系他aviv.ouanounou@dentistry.utoronto.ca．

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