口腔益生菌:为牙龈疾病提供新的治疗途径

宿主相关细菌存在于一个连续体中，从具有低毒力和有益特性的共生菌到定植可能致命的致病病原体。¹随着微生物群的进化，它们的代谢物、种间相互作用和宿主免疫室可能导致细菌生态位的变化，从而促进与生态失调状态相关的微生物的生长;反过来，这有利于感染因子的定植，刺激毒力因子的产生，或加剧宿主功能失调的免疫或代谢状态，从而促进疾病的发生。²共生生物以几种方式提供对病原物种的保护，包括定植抗性、刺激宿主免疫反应和细菌间化学战。^3，4

人类口腔微生物群是一个动态的、多样化的生态位，分布在不同的微环境中，包括牙齿的坚硬表面和粘膜的上皮表面。⁵口腔微生物群自组装成位点特异性生物膜的能力介导口腔微生物群与宿主的相互作用，并根据特定的细菌刺激产生不同的先天免疫反应。例如，牙龈下细菌的过度生长，如与牙周炎有关的细菌，可引起生态失调和炎症。炎症通过循环中的中性粒细胞启动激活全身免疫反应。⁶另一方面，口腔细菌已经在身体的其他部位被检测到，包括肠道，⁷肺,⁸的心,⁹和大脑。¹⁰这就需要开发新的治疗方法来防止口腔内疾病相关细菌的过度生长，以限制远端疾病的传播和开始。

口腔细菌与全身性疾病相关的例子

口腔微生物本身不能引发全身性疾病，这一点从口腔微生物群易位(从口腔到身体远端部位)即使在健康个体中也会发生这一事实中可以明显看出。然而，需要其他因素，如潜在的遗传易感性或现有的假肢或其他组织损伤，才能创造一个环境，使易位的口腔微生物能够在远端部位加剧疾病。

阿尔茨海默病:在阿尔茨海默病患者的大脑中鉴定出慢性牙周炎的主要病原体牙龈卟啉卟啉菌及其毒性蛋白酶牙龈蛋白酶。¹¹

呼吸机相关性肺炎(VAP):舌背表面是与VAP有关的细菌种类的潜在储存库，包括流感嗜血杆菌、肺炎链球菌。¹²

感染性心内膜炎:当口腔细菌进入血液并在心脏内膜、心脏瓣膜或血管中沉淀时，可发生胎儿全身性感染。这通常发生在牙齿感染的情况下，与植入人工心脏瓣膜或既往心内膜炎病史的患者的牙科手术有关。¹³

糖尿病:糖尿病、炎症、口腔微生物群和牙周病之间存在复杂的相互作用。糖尿病引起口腔细菌组成的变化，使其更具致病性。¹⁴

结肠癌:口腔微生物核梭杆菌与引发远端疾病有关，是与结直肠癌相关的最普遍的细菌种类之一。核仁梭菌已被认为能促进肠道肿瘤的发生和调节肿瘤免疫微环境。¹⁵

妊娠并发症:越来越多的证据支持口腔微生物组的组成与不良妊娠结局(如早产、先兆子痫、低出生体重等)之间的联系。¹⁶

类风湿关节炎(RA):牙龈卟啉卟啉菌和放线菌聚集菌(Aa)通过诱导中性粒细胞功能的改变，包括宿主蛋白的超细化，与类风湿关节炎的发病有关。¹⁷

图1:口腔微生物群与全身性疾病之间的联系。

牙周病:牙周炎和牙龈炎

牙周病(PD)是指牙龈和牙周组织的一系列疾病。牙龈炎就是这样一种疾病，它是由牙菌斑中的细菌引起的。牙菌斑是一种细菌生物膜，通常存在于牙齿和牙龈的牙釉质上。牙龈炎是牙菌斑驻留细菌引起的局部炎症。如果牙龈炎没有得到诊断和治疗，它可能会发展成慢性牙周炎。在这种疾病中，炎症慢性影响宿主的局部和全身。在引起局部牙槽骨丢失和牙周袋发育的同时，牙周炎中的炎症也会导致全身性疾病的恶化，如糖尿病、阿尔茨海默病和动脉粥样硬化。

牙周病的发展有许多危险因素。这些危险因素可分为可改变因素和不可改变因素。例如，吸烟是牙周病的一个可改变的危险因素。然而，遗传因素属于不可改变的危险因素组。

牙周病的诊断通常通过临床附着水平、探诊出血、探诊深度和影像学表现等临床方法进行。然而，这些诊断方法的因素，如探查时出血，取决于所施加的力，也取决于以前疾病活动期间发生的损害。Sczepanik等人(2020)认为，高活化的中性粒细胞更容易产生活性氧和蛋白酶，导致患者更容易患牙周病。¹⁸活性氧被认为是“双刃剑”。这是因为它们有利于通过中性粒细胞杀死致病菌，但它们的过量生产可能会损害宿主蛋白质，从而对宿主本身有害。

为了开发更准确和更少密集的方法来诊断和筛查牙周病，研究人员研究了口腔中性粒细胞水平。中性粒细胞，也被称为多形核中性粒细胞(pmn)，是牙周病中观察到的驱动炎症反应的原代细胞。作为先天免疫系统的细胞，这些细胞的水平被怀疑在疾病发展过程中发生变化，就像血液中白细胞的水平被用来指示病人体内可能的感染一样。
我们的研究小组和其他研究人员一直在研究量化口腔中性粒细胞水平是否会(a)与牙周病的分期相关，(b)成为牙周病无痛筛查和监测牙周病进展的准确生物标志物。

为了解决第一个问题，我们统计了从健康受试者和患有牙龈炎和慢性牙周炎的患者中收集的冲洗液样本中的中性粒细胞水平，这些患者的疾病分期通过牙周检查进行评估。基于结果，我们发现口腔中性粒细胞计数与牙周病的严重程度相关。¹⁹这表明，口腔中性粒细胞计数提供了口腔炎症负荷的准确测量，并与牙周病的严重程度相关。此外，文献显示中性粒细胞可能是口腔健康的优秀生物标志物。大量研究支持口腔中性粒细胞计数可作为牙周病筛选生物标志物的观点。^20.

图2:牙龈炎和牙周炎的发展以及牙槽骨密度和牙龈袋发育的变化。

口服益生菌

细菌疗法是指将微生物组改变为健康的组合物以预防和治疗疾病。更准确地说，细菌疗法会将有益细菌，益生菌引入目标微生物群，以压倒病原体。²¹益生菌的定义是“活的微生物，当给予足够的量时，对宿主的健康有益”。²²传统的益生菌通常来自肠道，包括与乳酸菌和双歧杆菌属有关的物种，主要用于缓解胃肠道疾病。口腔和上呼吸道疾病不能用胃肠道益生菌预防或治疗，主要是因为乳酸菌和双歧杆菌不会在口腔内持续存在。因此，一个更有效的策略是使用从健康人类的天然口腔栖息地分离出来的口腔微生物作为口腔益生菌。²³

唾液链球菌作为一种口服益生菌

口腔最早的细菌殖民者之一是唾液链球菌，²⁴分泌被称为唾液毒素的抗菌肽(AMPs)来干扰口腔和上呼吸道病原体的生长。在最近邀请的高影响力出版物中，我们的小组就唾液毒素和其他细菌代谢物作为对抗抗生素耐药性和口腔疾病的新化合物的重要性提供了专家意见。^2、25能够在口腔内重新定植并分泌抗牙周病病原体代谢物的特定唾液链球菌可能是口腔益生菌开发的理想候选者。

此外，虽然预计产生的唾液毒素会干扰牙周病原体，如牙龈卟啉卟啉菌，但对它们在口腔中的其他作用知之甚少，包括重塑牙齿生物膜和与先天免疫沟通。有两种唾液链球菌菌株已经商业化并可作为口服益生菌;他们生产的唾液毒素仅针对主要与口臭相关的选定疾病相关细菌^26日,27日细菌性链球菌性喉炎。²⁸没有明确的证据表明，现有的口腔益生菌足以预防龋齿等主要口腔疾病²⁹而牙周病由于它们在体外对龋齿和牙周炎相关细菌生长的干扰还没有完全确立。^30.这将需要持续寻找新的唾液链球菌或其他可以干扰多物种致病生物膜的口腔共生菌株。

个性化牙齿护理的口服益生菌?

开发口腔共生体作为特定的口腔益生菌将实现个性化的牙科细菌治疗，包括不同的细菌菌株，它们分泌针对特定口腔病原体的窄谱amp，而不会干扰口腔中促进健康的微生物的固有成分。下一代测序使牙医能够根据从口腔标本(包括牙菌斑、唾液和舌拭子)中获得的微生物组分析数据确定患者的疾病风险因素。用特定的益生菌进行干预可以帮助数十亿有益细菌重新填充口腔，这些有益细菌可以抑制病原体，促进健康和平衡的口腔微生物群。我们在多伦多大学的研究小组已经确定了一种独特的口腔共生细菌，正在开发中，作为未来的口腔益生菌，可以抑制牙周病原体，并与先天免疫系统沟通，以减少炎症。临床医生、微生物学家、生物信息学家和益生菌开发人员之间的密切合作需要做更多的工作，以便在不久的将来获得更多有益的口服益生菌。

口腔健康欢迎这篇原创文章。

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