笑气与术后发病率和死亡率:ENIGMA-II试验口腔健康组的更新

一氧化二氮是一种无臭、无色的无机气体，自19世纪中期以来一直用于牙科和外科麻醉。吸入一氧化二氮和氧气的组合提供了轻度的有意识镇静，可以有效地管理牙齿焦虑。除了清醒镇静之外，一氧化二氮通常用于需要全身麻醉的医疗手术，与蒸汽或静脉注射药物联合使用。尽管有潜在的好处，但人们担心使用一氧化二氮可能会增加围手术期心血管风险。

2013年，米歇尔·王博士在《口腔健康》杂志上发表了一篇文章，报道了这项研究的结果麻醉用混合气体中氧化亚氮的评价(ENIGMA)试验．¹ENIGMA试验最初是为了验证这样一种假设:在非心脏手术中暴露于一氧化二氮超过两小时的患者，在随后的几年里，与指标麻醉剂不含一氧化二氮的患者相比，死亡、心肌梗死和中风的风险更大。²在第一次ENIGMA试验中，晚期心肌梗死有统计学意义的增加(4.5%至6.4%，p=0.04;中位随访3.5年)在全麻下接受笑气治疗的患者。²一氧化二氮不增加中风风险，校正比值比为1.01，(CI: 0.55-1.87, p = 0.97)。然而，ENIGMA的第一个试验并不是为了评估心血管并发症而设计的，而且由于只有2050名患者的入选，其动力不足。此外，这些患者大多不存在心血管危险因素。由于对心血管疾病发病率和死亡率的担忧，这项试验的结果在麻醉师中引发了一场减少一氧化二氮使用的运动。自黄博士的文章发表以来，第二个ENIGMA试验(ENIGMA- ii)连同随访和亚组研究一起发表。^3.这篇文章的目的是提供ENIGMA-II试验结果的最新进展，以了解在全身麻醉下暴露于一氧化二氮的患者围手术期心血管风险。

第二个ENIGMA试验(ENIGMA- ii)的目的是确定在全麻麻醉方案中添加一氧化二氮是否会增加接受非心脏手术的高危患者的死亡和心血管并发症的发生。⁴为了确保足够的研究能力，2008年5月至2013年9月期间，来自10个国家的45家参与研究的医院中心招募了7112名患者。本研究纳入的患者年龄在45岁以上，有心血管危险因素(冠状动脉疾病、心力衰竭、脑血管疾病或周围血管疾病史，或年龄较大[≥70岁]并有其他合并症)，接受全麻非心脏手术，预计治疗时间超过2小时。患者随机分为两组，接受全身麻醉。第一组3,543名患者被给予70%的笑气和30%的氧气。第二组3569例患者吸入氧气浓度为30%的医用空气-氧气混合物。研究中调查的主要结局是死亡或心血管并发症(心肌梗死、中风、心脏骤停、肺栓塞、心肌缺血)，在两组患者中观察到的结果相似;283例(8%)患者接受笑气治疗，296例(8%)患者未接受笑气治疗(相对风险[RR] 0.96, 95% CI 0.83-1.12;p = 0.64)。同样，在暴露于一氧化二氮的患者中，其他结局如发热、PACU时间、ICU入院率、住院时间、手术部位感染或败血症的风险也没有观察到显著差异。唯一有统计学意义的结局是接受笑气治疗的患者术后第一天出现严重恶心或呕吐(RR 1.75, 95% CI 1.43-2.13; p=0∙001), which was negated if the patient received a prophylactic antiemetic before the end of surgery (RR 1.12, 95% CI 0.95-1.32). Based on these findings, the ENIGMA-II study concluded that use of nitrous oxide during general anesthesia did not increase the risk of cardiovascular complications.⁴

通过医疗记录审查和电话访谈进行了一年的随访，以确定吸入一氧化二氮是否对参加ENIGMA-II研究的患者有任何长期影响。⁵在ENIGMA-II纳入的7112例患者中，5844例患者在术后一年进行了评估。暴露于一氧化二氮不会增加死亡风险(风险比，1.17;95% CI, 0.97 ~ 1.43;P = 0.10)、心肌梗死(优势比，0.97;95% CI, 0.81 ~ 1.17;P = 0.78)，或卒中(优势比，1.08;95% CI, 0.74 ~ 1.58;P = 0.70)。因此，这项后续研究得出结论，一氧化二氮不会增加心血管疾病患者接触一年后死亡或重大心血管事件的风险，支持长期使用一氧化二氮的安全性。⁵

在ENIGMA-I试验发表后，在需要全身麻醉的医疗程序中使用一氧化二氮的情况减少了，这可能是由于一氧化二氮与心脏发病率之间的关联。^2,6随着ENIGMA-II的发布，在加拿大麻醉师中进行了一项调查，以确定执业麻醉师的观点是否发生了变化。⁶一份由365名麻醉医师和16名麻醉住院医师完成的11项问卷调查。尽管研究发现一氧化二氮对患者的围手术期心血管风险没有影响，但81.6%的受访者表示ENIGMA-II后他们使用一氧化二氮的频率没有变化。在表示自ENIGMA-I使用后减少或停止使用一氧化二氮，并且在ENIGMA-II使用后没有改变使用频率的受访者中，引用最多的答案是担心术后恶心和呕吐的风险(169名受访者)，尽管ENIGMA-II证明通过预防抗吐药几乎完全减轻了风险。⁴调查表明，医学麻醉师使用一氧化二氮的下降超出了对心血管并发症的担忧，最有可能是由于其他因素，如环境问题或缺乏一氧化二氮的使用经验。⁶

在牙科领域，一氧化二氮已被证明是一种安全有效的药物，可为患有牙科焦虑症的患者提供最小程度的有意识镇静，包括正在接受侵入性牙科手术的年幼儿童。⁷除了最低限度的镇静和抗焦虑作用，笑气还提供了温和镇痛的额外好处，这样做对患者的风险非常有限。其广泛的治疗范围使其成为儿童行为管理的优秀辅助手段，它可以安全地用于所有年龄和有更复杂病史的患者。与所有药理镇静剂一样，在牙科环境中成功使用一氧化二氮进行最低限度镇静将在很大程度上取决于适当的病例选择的结合，包括对患者现有医疗状况的彻底审查，临床医生的充分培训，对镇静剂的好处和风险的了解，以及患者的适当知情同意。

《口腔健康》欢迎这篇原创文章。

参考文献

笑气与术后发病率和死亡率:ENIGMA试验和新证据的简明文献综述。口腔健康2013
李国强，陈建平，等。一氧化二氮和ENIGMA试验中的长期发病率和死亡率。麻醉与镇痛2011;112: 387 - 93
Beattie WS, Wijeysundera DN, Chan MTV，等。术后主要不良事件和心肌损伤对残疾和生存的影响:ENIGMA-II试验的计划亚分析麻醉与镇痛2018;127: 1118 - 26所示
李志强，李志强，李志强，等。大型非心脏手术高危患者全身麻醉加用笑气的安全性(ENIGMA-II):一项随机单盲试验。柳叶刀(伦敦，英国)2014;384: 1446 - 54
李国强，李志强，等。一氧化二氮和严重的长期发病率和死亡率评估麻醉气体混合物(ENIGMA)-II试验。麻醉学2015;123: 1267 - 80
Jain D, Ma HK, Buckley N. ENIGMA试验对一氧化二氮的影响:加拿大麻醉师和居民的调查。加拿大麻醉杂志/Journal canadien d 'anesthésie 2018;65: 730 - 1
气SI。牙科镇静中氧化亚氮引起的并发症。J Dent麻醉疼痛医学2018;18: 71 - 8

作者简介

Cameron Goertzen博士目前是多伦多大学牙科麻醉项目的第二年住院医师，也是多伦多大学DDS的毕业生。他拥有丰富的研究背景，并在牙科麻醉学、乳腺癌和口腔癌领域发表过文章。卡梅隆来自尼亚加拉地区，他的妻子艾琳·戈尔岑医生是多伦多大学的儿科牙科住院医师，他希望在完成各自的研究后在该地区实践。